星期四，流病夜，今晚讓我們進入分析流行病學。
> 請各位先復習一下我們在11月9日的檔案：Overview of Study Designs。當時，我們談到流病的研究方法可分為描述性與分析性。分析性流行病學 (analytic epidemiology)：允許我們藉由比較組 (comparsion group) 來驗證潛在病因與疾病之間的假說，可分為世代研究 (cohort study：觀察自然暴露/治療方式的影響，長期追蹤其結果；例如比較某社區原本有吃aspirin及沒有吃aspirin的人，五年後新發生中風的情形) 與病例對照研究 (case-control study：選擇病例組及對照組，研究其暴露對疾病的影響；例如比較500個有中風的病例及500個沒有中風的對照，他們吃aspirin的比率有無差異)。不要忘記，流病的目的之一，就是欲決定導致疾病危險增加或減少的因子；而研究者經常是需要觀察每個研究對象的暴露與疾病的狀態。我們也談過在實證醫學中，不同的研究方法有不同的可信度，我們稱之為證據等級（level of evidence）。研究類型以randomized control trial (RCT) 等級最高，是第一級 (但不嚴謹的RCT是第二級)；cohort study等級次之。
> 現在讓我們來談談世代研究。談世代研究之前，首先要知道什麼是世代cohort呢？我們常說，誰是草莓世代，Y世代，學運世代… 到底什麼是世代？“cohort”一詞在不同領域具有不同的含義，一般來說，“cohort”是指一隊、一群或是同伴、同事，有時可代表支持者。在人口統計學上，cohort”是指有共同點的一組人，例如同年出生的人；在生物學上，cohort代表無脊椎動物總目以上的一個分類類群；而cohort其最原始的意義則是指古羅馬的步兵隊，每隊為300-600人，每十隊可組成一軍團；在生態學上，通常將一群同時出生且同種的生物個體，稱為cohort（同生群）。
那世代研究（cohort study ），也可稱為“定群研究”或“隊列研究”，就是指對一群界定明確的生物進行追蹤，經過一段時間之後，檢驗在不同次群組之間是否存在著差異，屬於觀察性的研究方法(observational study)。例如：觀察與你欲觀察的疾病之可能有關的暴露者與未具有此暴露者，觀察一段時間之後疾病發生率的差異 (因為通常疾病都要一段時間才會發生)，藉此推論出該疾病與此危險因子之間的關係。而世代研究因為對被研究者進行一段時間之追蹤觀察，所以又叫做追蹤研究 (follow-up study) 或叫做縱貫性研究 (longitudinal study)。
> 這裡，又要請大家復習10月16日的檔案，關於發生率。疾病發生率(incidence): 為特定疾病在單一時間點或一段時間內，新增的病患人數佔暴露該疾病危險因子之下 (at risk) 人口數的比例 (注意喔：是新增的病患喔，過去已生病持續到現在還在生病的不納入喔)。所以，發生率的分子僅包括在特定期間內罹患疾病的”新病例”，分母是具有發病危險的人口數 (population at risk) 或人年數 (person-years)。人年(person-years) 是計算每一位參與研究的個體, 對研究的時間作出的不同長度之貢獻。為何我們要在這裡，請大家復習發生率；因為我們說過發生率可用來探討疾病的病因；恩！我們再講一次，世代研究就是觀察罹患某種暴露的人與未具有某種暴露的人，觀察一段時間之後疾病發生率的差異。世代研究也可以說想要計算出發生率！也因此，理想的世代研究可以說是先找一群沒有疾病的人，觀察其中之有暴露者與無暴露者，一段期間後的發生率；並且世代研究的設計是考量暴露一定要在疾病發生之前，這也就是因果關係準則之最重要的條件，符合時序性temporality (斷代與病例對照研究很難達成符合時序性)，也因此世代研究在實證上具有高度的價值。這是很重要的觀念，請大家一定要記得，必考！
> 因為世代研究要觀察一段時間之後疾病發生的差異，所以根據開始切入研究的時間，可將世代研究分為兩種型式。
1. 前瞻性世代研究（prospective cohort study ）:當兩個或兩個以上的分組開始接受某因子的影響時便進行研究，一直追蹤到結果確定為止。
但是特別對於慢性病如癌症，從暴露到疾病發生，觀察時間通常需要數年，甚至數十年。哇！等不及拉，要知道諾貝爾獎只頒給活人喔，結果你觀察到被研究者還沒死，結果你先死了，你得不到諾貝爾獎了！所以，如何縮短研究時間，並成為改變的重點，這時就產生了回溯式世代研究！
2.回溯式世代研究（retrospective cohort study）: 往前回溯去找到個人開始接受某因子的暴露時間，然後進行分組觀察，一直觀察到其生病為止，甚至可以追蹤到未來（與前瞻性世代研究合併）。這種研究的先決條件，在於有關的記錄必須非常清楚詳細。
> 世代研究要考量：
1. 因為世代研究要追蹤到足夠的疾病發生數，這才能計算暴露與疾病的統計相關。所以一定要注意欲研究之疾病的發生率、研究的檢定力power，以及對於研究對象的follow-up。對於稀有的疾病，追蹤很久還是很少，即使有追蹤到幾位，統計檢定力也不足（除非你的追蹤規模很大很大，包括人數與時間），所以世代研究不適合用來探討稀有疾病。而對於研究對象要持續維繫，如果辛苦追蹤，其間卻不見人了，失蹤了lost to follow-up，那就可惜了 (現實的研究是講功勞，不講苦勞的）。
2.要知道哪些人是危險族群population at risk，通常可藉由以存在之記錄檔案，比如勞保，勞保有個人工作的紀錄喔！
當然也可利用職場的資料來區分暴露有無，比如某工廠的鉛暴露，這種暴露相對於一般民眾族群算是稀少的，但是我們還是可以利用世代研究來進行探討鉛暴露與疾病發生的關係。所以，世代研究可以用以探討稀有暴露喔！
我們說過回溯式世代研究往前回溯去找到個人開始接受某因子的暴露時間，這種研究的先決條件是有關的記錄必須非常清楚詳細，這也會影響到研究對象可分析的數目。進一步地，我們也需要暴露的程度之比較，如果可以獲得暴露評估的證據就很棒了(特別是如果可以達成劑量效應關係，就更能接近於因果關係了）！
例如，知道每個人每天抽菸的支數，每天吃的食物量，如果可以獲得相關的資料，我們就可以進行暴露量的分層。但是很難，常常我們透過問卷詢問的方式想獲得過去的暴露資料，這是很容易產生回憶偏差 (recall bias) 。什麼是回憶偏差呢？回憶偏差(recall bias) 是一種訊息偏差 information bias，顧名思義就是我們收集 (暴露) 訊息時所產生的偏差，在詢問很久以前發生的事情時可能導致錯誤的回答。比如說，請問你記得粉絲團專頁在11月9日的檔案寫什麼，誰記得啊！你記得你抽過多少菸嗎？沒抽菸的人一定記得，抽菸的人呢，就隨便回答你囉！
3. 要考量其他因子：(請復習11月29日的檔案)
因為世代研究是人群觀察研究，不是臨床控制試驗RCT；所以被觀察者日後產生疾病，並不一定是單純由我們所欲研究的暴露因素所導致！還記得嗎，我們說過不要以為所有疾病都是某種特別的外在因素或基因所引起，其實最最重要的因素，就是年齡，因為任何人都無法躲過歲月的摧殘，不可忽略年齡的影響。人口學因素，當然包括年齡、性別、種族、社會經濟狀態social economic status (SES)、婚姻、宗教等等。而這些因素如果會影響到你所欲探討的疾病之發生或死亡，當然相關訊息就應該要被收集與分析。但是，這些工作就會影響到世代研究的預算與進程了；所以世代研究是很費力，很耗錢的。
> 世代研究之研究步驟
1. 暴露者與非暴露者的確認
2. 進行追蹤，當然需要先收集姓名、身份證字號、出生年月日、地址、電話等等可聯繫之資料。但是，現在好難喔！個資法再加上詐騙以及人與人的不信任，研究是越來越難進行。
3. 觀察一段時間後，決定在暴露世代中的疾病數目
4. 觀察一段時間後，決定在比較族群中的疾病數目 （通常是選取一般族群，具有代表性；但是規模大且較為困難。另外可以選擇內在比較組，比較所收集的世代中未暴露者，或是將世代成員進行暴露分組後比較；這也許具有相同人口學特徵或地理居住特徵的好處）。
5. 計算暴露組發生率與非暴露組織發生率，並且進行比較與檢定。
> 此外，世代研究追蹤某種暴露一段時間後，這群被觀察的研究對象不會就僅發生某一特定疾病，可能會有不同的疾病陸續在不同人身上發生；所以可以用以分析單一暴露所產生的不同疾病之關係。
> 你願意進行世代研究嗎？喔！我知道你的答案了！胡亂寫一通，跟一般教科書寫的不同，還是那句老話，請以你的老師所教為準。
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